近日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院劉紅林教授團(tuán)隊(duì)在蛋白質(zhì)乳酸化修飾調(diào)控生殖發(fā)育與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)方面取得系列重要進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)在《Nucleic Acids Research》《Advanced Science》和《Cell Communication and Signaling》等期刊上，分別發(fā)表了題為“Lactylation of CREB is required for FSH-induced proliferation and differentiation of ovarian granulosa cells”， “Lactylation of HMGB1 at K177 Drives Nuclear Export of TlAR to Promote Hypoxia-lnduced Stress Granule Formation”和 “Lactylation modification of HlF-1a enhances its stability by blocking VHL recognition的研究論文。

受乳酸水平直接調(diào)控的蛋白質(zhì)賴(lài)氨酸乳酸化修飾（Lysine Lactylation, Kla）被認(rèn)為是一種新型代謝傳感器，將細(xì)胞內(nèi)的代謝信息與基因表達(dá)、應(yīng)激適應(yīng)等核心生命過(guò)程緊密相連，在基因表達(dá)調(diào)控、免疫應(yīng)答及疾病發(fā)生中扮演著重要角色。劉紅林教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)研究，揭示了蛋白乳酸化修飾在FSH促卵泡顆粒細(xì)胞增殖、分化中的作用及機(jī)制，闡明了HMGB1乳酸化修飾調(diào)控低氧應(yīng)激顆粒形成的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了乳酸化修飾調(diào)控HIF-1α穩(wěn)定性的分子機(jī)制。

促卵泡素（FSH）是卵泡生長(zhǎng)發(fā)育最為重要的調(diào)控因子，其通過(guò)與顆粒細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體FSHR結(jié)合，激活cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖與分化。研究發(fā)現(xiàn)，FSH對(duì)顆粒細(xì)胞的增殖與分化的促進(jìn)作用依賴(lài)于乳酸生成與乳酸化修飾；抑制乳酸生成或阻斷乳酸化修飾，均能抑制FSH誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞增殖與類(lèi)固醇激素合成。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，FSH信號(hào)通路下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子CREB K136位點(diǎn)存在乳酸化修飾，該位點(diǎn)的乳酸化修飾會(huì)促進(jìn)其鄰近位點(diǎn)Ser133磷酸化，激活CREB。FSH通過(guò)促進(jìn)CREB乳酸化修飾誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞增殖與分化。

研究揭示了FSH調(diào)控卵泡發(fā)育的新機(jī)制，并證明乳酸化修飾在cAMP第二信使信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是重要的核內(nèi)蛋白，其核輸出在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。HMGB1的出核轉(zhuǎn)運(yùn)受到多種翻譯后修飾的精密調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，在低氧應(yīng)激條件下，代謝產(chǎn)物乳酸能誘導(dǎo)HMGB1的K177位點(diǎn)發(fā)生乳酸化修飾，進(jìn)而增強(qiáng)HMGB1與核輸出受體CRM1的相互作用，驅(qū)動(dòng)其核輸出。這一發(fā)現(xiàn)確立了乳酸化修飾作為調(diào)控HMGB1出核的一種新機(jī)制。

進(jìn)一步研究表明，乳酸化修飾介導(dǎo)的HMGB1核輸出具有重要的生物學(xué)功能：HMGB1在核內(nèi)與應(yīng)激顆粒核心成分TIAR結(jié)合，協(xié)助其轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，從而促進(jìn)應(yīng)激顆粒的組裝。該研究創(chuàng)新性地揭示了乳酸化修飾在連接低氧代謝信號(hào)與細(xì)胞應(yīng)激防御系統(tǒng)中的核心作用。

低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α是細(xì)胞感知和應(yīng)答低氧環(huán)境的核心調(diào)控因子，主要通過(guò)調(diào)節(jié)與低氧適應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，參與細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)、血管生成、細(xì)胞增殖及存活等生理過(guò)程。通常情況下，HIF-1α在常氧下被迅速降解，而在低氧條件下穩(wěn)定存在。研究發(fā)現(xiàn)，常氧下添加乳酸能通過(guò)抑制HIF-1α降解來(lái)穩(wěn)定其蛋白水平。此外，研究還發(fā)現(xiàn)乳酸化的HIF-1α具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性，能更有效地招募至靶基因（如Vegfa）啟動(dòng)子并激活轉(zhuǎn)錄。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的乳酸化修飾阻礙了E3泛素連接酶適配蛋白VHL對(duì)羥基化HIF-1α的識(shí)別和結(jié)合，進(jìn)而抑制HIF-1α的泛素化降解。高精度質(zhì)譜分析鑒定出小鼠通過(guò)K644位點(diǎn)而人和豬通過(guò)K12位點(diǎn)的乳酸化修飾發(fā)揮穩(wěn)定HIF-1α的作用。

Nucleic Acids Research論文的第一作者為博士研究生吳剛，通訊作者為申明副教授與劉紅林教授。Advanced Science論文的第一作者為李誠(chéng)瑜博士和劉昭君博士，通訊作者為申明副教授和劉紅林教授為共同通訊作者。Cell Communication and Signaling論文的第一作者為李誠(chéng)瑜博士和伏晨碩士，通訊作者為申明副教授和劉紅林教授。

上述研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。