近日，我校動(dòng)物醫(yī)學(xué)院范紅結(jié)教授團(tuán)隊(duì)馬喆教授課題組聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Matthew K. Waldor教授實(shí)驗(yàn)室，在國(guó)際知名期刊《Nature Microbiology》上發(fā)表題為“ZoonoticStreptococcus imports glucose to inhibit stringent response and promote growth during meningitis”的研究論文。研究揭示人獸共患豬鏈球菌病重要病原獸疫鏈球菌（也稱(chēng)馬鏈球菌獸疫亞種，Streptococcus equi subsp.zooepidemicus）利用持續(xù)轉(zhuǎn)錄的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)（phosphotransferase system, PTS）在低糖環(huán)境下避免陷入嚴(yán)緊反應(yīng)并維持增殖的代謝適應(yīng)機(jī)制，為預(yù)防和治療腦膜炎型豬鏈球菌病提供了新的理論基礎(chǔ)。

獸疫鏈球菌是一種重要的人獸共患病原菌，常引發(fā)宿主腦膜炎。感染豬只一般在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡，治療窗口短，致死率高。本研究基于獸疫鏈球菌腦部感染模型，發(fā)現(xiàn)病原主要定殖于宿主富含腦脊液的腦室中，并在其中大量增殖，形成高載量感染灶。通過(guò)轉(zhuǎn)座子突變體文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌PTS是獸疫鏈球菌在腦脊液中適應(yīng)性增殖的關(guān)鍵因子。造成該PTS系統(tǒng)癱瘓可以有效降低獸疫鏈球菌在宿主大腦的增殖水平，減弱對(duì)大腦造成損傷的同時(shí)促進(jìn)抗生素控制外周感染的治療效果，提高存活率。

圖1 Tn文庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)PTS是獸疫鏈球菌在腦脊液中適應(yīng)性增殖的關(guān)鍵系統(tǒng)

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，獸疫鏈球菌保守的PTS啟動(dòng)子具有遠(yuǎn)高于肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和無(wú)乳鏈球菌等常見(jiàn)鏈球菌病原的轉(zhuǎn)錄活性，在低葡萄糖環(huán)境下仍維持PTS轉(zhuǎn)錄，使細(xì)菌能夠在低葡萄糖環(huán)境的腦脊液中持續(xù)獲取葡萄糖，為其在腦內(nèi)增殖提供能量保障，防止過(guò)度激活細(xì)菌嚴(yán)緊反應(yīng)，維持細(xì)菌的代謝與增殖平衡。研究深入揭示了碳源饑餓與細(xì)菌嚴(yán)緊反應(yīng)之間的全新調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明了獸疫鏈球菌在腦脊液低糖環(huán)境中實(shí)現(xiàn)能量代謝穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)感染的新機(jī)制。

圖2高轉(zhuǎn)錄活性PTS維持獸疫鏈球菌腦脊液環(huán)境中的葡萄糖攝取

本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦腦膜炎型人獸共患豬鏈球菌病病原的致病機(jī)制研究，前期工作揭示了獸疫鏈球菌利用毒力因子BifA和SzM蛋白破壞宿主血腦屏障，入侵宿主大腦的分子機(jī)制（PLOS Pathogen, 2019；PNAS，2023），并開(kāi)發(fā)相應(yīng)單克隆抗體藥物，通過(guò)人工被動(dòng)免疫控制感染，保護(hù)宿主大腦（授權(quán)專(zhuān)利1項(xiàng)）。本研究主要聚焦病原菌突破血腦屏障定植宿主大腦階段，揭示了獸疫鏈球菌適應(yīng)腦脊液低葡萄糖環(huán)境，完成大量增殖的全新代謝適應(yīng)機(jī)制，為靶向病原菌代謝適性的抗感染新策略提供了理論基礎(chǔ)。

動(dòng)物醫(yī)學(xué)院博士生袁宸為第一作者，馬喆教授為通訊作者，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Karthik Hullahalli博士，動(dòng)物醫(yī)學(xué)院黃昊、趙思琦、王汶清、田興雨、李鑫、夏霖亞、王語(yǔ)暢、潘飛、梁鶯、謝雨芮、李月共同參與該研究。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Matthew K. Waldor教授、動(dòng)物醫(yī)學(xué)院范紅結(jié)教授給予本研究重要的理論指導(dǎo)。本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省杰出青年基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)濱江基石計(jì)劃、江蘇農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新基金及優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)計(jì)劃等項(xiàng)目支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02194-2